یک‌تیر و چند‌نشان برای درمان بیماری‌های شناختی
بیماری‌های مرتبط با زوال عقل از‌جمله درگیرکننده‌ترین و پرآسیب‌ترین بیماری‌های حوزه اعصاب‌و‌روان است که تأثیر زیادی بر سلامت فردی و اجتماعی دارد. به‌همین خاطر تاکنون تحقیقات بسیاری معطوف به توسعه داروها و روش‌های درمانی ویژه مقابله با این بیماری‌ها شده اما به‌دلیل نقاط مبهم زیادی که در‌خصوص نحوه رخداد این بیماری‌ها و عملکرد مغز وجود دارد، دستیابی به روش درمانی کاملا مؤثر برای این بیماری‌ها محقق نشده است.
برخی ازمحققان معتقدند که با صدور تأییدیه برای یک داروی اسکیزوفرنی، به‌عنوان اولین داروی اسکیزوفرنی در دهه‌های اخیر با مکانیسم اثر نوآورانه، در شهریور سال جاری ازسوی سازمان غذا و داروی آمریکا، تحقیقات روانپزشکی و توسعه داروهای این حوزه وارد عصر جدیدی شده است.در‌حال حاضر،داروهای متعددی برای اسکیزوفرنی،آلزایمر وسایر بیماری‌های مرتبط با زوال عقل و نقصان در عملکرد مغز درمراحل مختلف توسعه قرار دارد که بیشتر آنها در مراحل اولیه آزمایشات بالینی هستند اما موفقیت آنهاقطعی نیست.
برای دهه‌ها، داروهای اسکیزوفرنی به روشی مشابه عمل می‌کردند؛ این داروها فعالیت دوپامین، ماده شیمیایی مرتبط با علائم اصلی اختلال مانند توهمات و دلواپسی‌ها را کاهش می‌دادند اما داروی جدید این بیماری که KarXT نام دارد و به‌تازگی موفق به اخذ مجوز برای فروش شده است، از روش نوآورانه‌ای برای مقابله با علائم این بیماری استفاده می‌کند.این دارو به‌جای دوپامین،به گیرنده‌های موسکارینی درمغزحمله می‌کندومنجر‌به عملکرد ضد‌روان‌پریشی وشناختی می‌شود.جفری کان، داروشناس دانشگاه وندربیلت در تنسی، که از بنیان‌گذاران علمی شرکت تولیدکننده KarXT است، می‌گوید: «من فکر نمی‌کنم در تمام دوران حرفه‌ای خود تا این‌حد هیجان و توجه به رویکرد جدیدی در روانپزشکی را مشاهده کرده باشم.»
چالش‌ها و دستاوردهای جدید در مسیر توسعه داروهای روانپزشکی
موفقیت KarXT در اخذ تاییدیه از مقامات نظارتی ایالات متحده، توجه ویژه محققان به داروهای موسکارینی را دوباره به جریان انداخته است. آرتور کریستولوپولوس، داروشناس مولکولی دانشگاه موناش در استرالیا که در توسعه KarXT نقش داشته است، معتقد است که دوباره زمان کشف داروهای جدید روان‌شناختی فرا رسیده است. با این‌حال، توسعه داروهای جدید مسیر دشوار و زمانبری است. در21 آبان1403،شرکتی دارویی مستقر درشیکاگو اعلام کرد که داروی موسکارینی این شرکت برای درمان اسکیزوفرنی به نام Emraclidine نتوانسته نتایج معناداری نسبت به دارونما در بیماران داشته باشد. به‌همین خاطر، به‌نظر می‌رسد آینده سایر داروهای موسکارینی در‌حال توسعه،همچنان مبهم باشد. کریستولوپولوس دراین رابطه می‌گوید: «هنوز خیلی‌زود است که بخواهیم قضاوت کنیم.»
مسیر پیچیده و امیدوارکننده توسعه داروی شناختی
مسیر توسعه KarXT نیز ساده نبوده؛ زانوملین، از اجزای فعال این دارو،دردهه1990 شناخته شد و توانست علائم روان‌پریشی را در بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش دهد. با این‌حال، در کارآزمایی بالینی،بسیاری ازشرکت‌کنندگان به‌دلیل عوارض جانبی مانند تهوع و استفراغ، مصرف دارو را قطع کردند. گیرنده‌های موسکارینی در سراسر مغز و بدن حضور دارد و داروهایی که این گیرنده‌ها را هدف قرار می‌دهد، می‌توانند تأثیرات گسترده‌ای داشته باشند. به‌همین دلیل،تحقیقات در‌خصوص این دارو به‌همراه سایر داروهای مشابه که در آن‌زمان در‌حال توسعه بود، کنار گذاشته شد. کان می‌گوید: «تقریبا همه به‌این نتیجه رسیده بودند که تحریک گیرنده‌های موسکارینی، احتمالا هدف‌گیری مناسبی برای مقابله با این بیماری‌ها نباشد.» درسال1388، یک شرکت دارویی مستقر در بوستون، زانوملین را با ترکیب دیگری به نام تروسیپیم که گیرنده‌های موسکارینی رامسدود می‌کرد ولی وارد مغز نمی‌شد،ترکیب کرد.این ترکیب‌که به KarXTمعروف شد،درآزمایشات بالینی نشان دادکه مزایای ضد روان‌پریشی و شناختی دارد و عوارض جانبی کمتری نسبت به مصرف زانوملین به‌تنهایی دارد.
سازوکار اثر دارو و چالش‌های آن
زانوملین بیشتر بر دو گیرنده از پنج گیرنده موسکارینی،یعنی گیرنده‌هایM1 و M4 اثر می‌گذارد.مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که گیرنده M4 بیشترین ارتباط رابا اثرات ضد روان‌پریشی دارد، در‌حالی که گیرنده M1با بهبود عملکرد شناختی مرتبط است. بسیاری از داروهای اسکیزوفرنی که همچنان مورد تحقیق است، تلاش می‌کند فقط یکی از این گیرنده‌ها را هدف قرار دهند. محققان امیدوارند که این رویکرد منجر‌به اثرگذاری بیشتر با عوارض جانبی کمتر شود. اندرو توبین، پژوهشگر اعصاب دانشگاه گلاسگو در بریتانیا، در این‌خصوص می‌گوید: «ما امیدواریم که هدف قرار‌دادن تنها یکی از گیرنده‌ها باعث نتایج بهتر و عوارض جانبی کمتری شود.»
کاربردهای احتمالی جدید برای داروهای موسکارینی
در‌حال حاضر، داروهای موسکارینی نه‌تنها برای درمان اسکیزوفرنی، بلکه برای درمان بیماری‌های دیگری چون آلزایمر و اختلالات شناختی نیز در‌حال توسعه است. تحقیقات جدید حاکی از آن است که داروهایی که گیرنده‌های M1 را هدف می‌گیرد، می‌تواند در کاهش زوال عقل ناشی از آلزایمرمؤثر باشد.همچنین، محققان امیدوارند که این داروها بتواند پیشرفت بیماری آلزایمر را نیز کند نماید. در سال 2016، توبین و همکارانش گزارشی منتشر کردند که نشان داد دارویی خاص که گیرنده M1 را هدف قرار می‌دهد، در بررسی روی موش‌های آزمایشگاهی موجب کند‌شدن فرآیند زوال عصبی مشابه آلزایمر شد. گزارش‌های اخیر نشان داده است که داروهای موسکارینی همچنین می‌تواند در مقابله با اعتیاد به مواد مخدر، به‌ویژه اُپیوئیدها، مؤثر باشد. این داروها به‌طور بالقوه می‌تواند از بروز وابستگی جلوگیری کند.
آینده روشن یا پرتردید
در‌حالی که هیجان زیادی پیرامون KarXT وجود دارد، هنوز باید دید که این دارو در دنیای واقعی چه عملکردی خواهد داشت. در طول آزمایشات بالینی، شرکت‌کنندگان در بیمارستان بستری بودند و به‌همین دلیل، عوامل محیطی کم‌ترین تأثیر را بر روند درمان داشتند. کارول تامینگا، روانپزشک و پژوهشگر اعصاب مرکز پزشکی دانشگاه تگزاس ساوت‌وسترن در دالاس، می‌گوید: «در طول این آزمایشات، محیطی که در آن کارآزمایی انجام می‌شد، تأثیر زیادی بر روند درمانی نداشت.»ماه گذشته، داده‌های جدید از دو مطالعه که حاصل یک‌سال پیگیری بیماران بود در نشریه علمی Annual Reviews منتشر شد که نشان می‌دهد در‌حالی که قرار بوده شرکت‌کنندگان به درمان خود با KarXT ادامه دهند، 11تا18درصد از آنها به‌دلیل عوارض جانبی مصرف دارو را قطع کرده‌اند. قطع مصرف دارو مشکلی است که درمورد سایر داروهای درمان اسکیزوفرنی نیز دیده می‌شود. محققان معتقدند که هنوز ناشناخته‌های زیادی در خصوص توسعه درمان‌های بیماری‌های شناختی وجود دارد.
عسل اخویان طهرانی - گروه دانش
برای دهه‌ها، داروهای اسکیزوفرنی به روشی مشابه عمل می‌کردند؛ این داروها فعالیت دوپامین، ماده شیمیایی مرتبط با علائم اصلی اختلال مانند توهمات و دلواپسی‌ها را کاهش می‌دادند اما داروی جدید این بیماری که KarXT نام دارد و به‌تازگی موفق به اخذ مجوز برای فروش شده است، از روش نوآورانه‌ای برای مقابله با علائم این بیماری استفاده می‌کند.این دارو به‌جای دوپامین،به گیرنده‌های موسکارینی درمغزحمله می‌کندومنجر‌به عملکرد ضد‌روان‌پریشی وشناختی می‌شود.جفری کان، داروشناس دانشگاه وندربیلت در تنسی، که از بنیان‌گذاران علمی شرکت تولیدکننده KarXT است، می‌گوید: «من فکر نمی‌کنم در تمام دوران حرفه‌ای خود تا این‌حد هیجان و توجه به رویکرد جدیدی در روانپزشکی را مشاهده کرده باشم.»
چالش‌ها و دستاوردهای جدید در مسیر توسعه داروهای روانپزشکی
موفقیت KarXT در اخذ تاییدیه از مقامات نظارتی ایالات متحده، توجه ویژه محققان به داروهای موسکارینی را دوباره به جریان انداخته است. آرتور کریستولوپولوس، داروشناس مولکولی دانشگاه موناش در استرالیا که در توسعه KarXT نقش داشته است، معتقد است که دوباره زمان کشف داروهای جدید روان‌شناختی فرا رسیده است. با این‌حال، توسعه داروهای جدید مسیر دشوار و زمانبری است. در21 آبان1403،شرکتی دارویی مستقر درشیکاگو اعلام کرد که داروی موسکارینی این شرکت برای درمان اسکیزوفرنی به نام Emraclidine نتوانسته نتایج معناداری نسبت به دارونما در بیماران داشته باشد. به‌همین خاطر، به‌نظر می‌رسد آینده سایر داروهای موسکارینی در‌حال توسعه،همچنان مبهم باشد. کریستولوپولوس دراین رابطه می‌گوید: «هنوز خیلی‌زود است که بخواهیم قضاوت کنیم.»
مسیر پیچیده و امیدوارکننده توسعه داروی شناختی
مسیر توسعه KarXT نیز ساده نبوده؛ زانوملین، از اجزای فعال این دارو،دردهه1990 شناخته شد و توانست علائم روان‌پریشی را در بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش دهد. با این‌حال، در کارآزمایی بالینی،بسیاری ازشرکت‌کنندگان به‌دلیل عوارض جانبی مانند تهوع و استفراغ، مصرف دارو را قطع کردند. گیرنده‌های موسکارینی در سراسر مغز و بدن حضور دارد و داروهایی که این گیرنده‌ها را هدف قرار می‌دهد، می‌توانند تأثیرات گسترده‌ای داشته باشند. به‌همین دلیل،تحقیقات در‌خصوص این دارو به‌همراه سایر داروهای مشابه که در آن‌زمان در‌حال توسعه بود، کنار گذاشته شد. کان می‌گوید: «تقریبا همه به‌این نتیجه رسیده بودند که تحریک گیرنده‌های موسکارینی، احتمالا هدف‌گیری مناسبی برای مقابله با این بیماری‌ها نباشد.» درسال1388، یک شرکت دارویی مستقر در بوستون، زانوملین را با ترکیب دیگری به نام تروسیپیم که گیرنده‌های موسکارینی رامسدود می‌کرد ولی وارد مغز نمی‌شد،ترکیب کرد.این ترکیب‌که به KarXTمعروف شد،درآزمایشات بالینی نشان دادکه مزایای ضد روان‌پریشی و شناختی دارد و عوارض جانبی کمتری نسبت به مصرف زانوملین به‌تنهایی دارد.
سازوکار اثر دارو و چالش‌های آن
زانوملین بیشتر بر دو گیرنده از پنج گیرنده موسکارینی،یعنی گیرنده‌هایM1 و M4 اثر می‌گذارد.مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که گیرنده M4 بیشترین ارتباط رابا اثرات ضد روان‌پریشی دارد، در‌حالی که گیرنده M1با بهبود عملکرد شناختی مرتبط است. بسیاری از داروهای اسکیزوفرنی که همچنان مورد تحقیق است، تلاش می‌کند فقط یکی از این گیرنده‌ها را هدف قرار دهند. محققان امیدوارند که این رویکرد منجر‌به اثرگذاری بیشتر با عوارض جانبی کمتر شود. اندرو توبین، پژوهشگر اعصاب دانشگاه گلاسگو در بریتانیا، در این‌خصوص می‌گوید: «ما امیدواریم که هدف قرار‌دادن تنها یکی از گیرنده‌ها باعث نتایج بهتر و عوارض جانبی کمتری شود.»
کاربردهای احتمالی جدید برای داروهای موسکارینی
در‌حال حاضر، داروهای موسکارینی نه‌تنها برای درمان اسکیزوفرنی، بلکه برای درمان بیماری‌های دیگری چون آلزایمر و اختلالات شناختی نیز در‌حال توسعه است. تحقیقات جدید حاکی از آن است که داروهایی که گیرنده‌های M1 را هدف می‌گیرد، می‌تواند در کاهش زوال عقل ناشی از آلزایمرمؤثر باشد.همچنین، محققان امیدوارند که این داروها بتواند پیشرفت بیماری آلزایمر را نیز کند نماید. در سال 2016، توبین و همکارانش گزارشی منتشر کردند که نشان داد دارویی خاص که گیرنده M1 را هدف قرار می‌دهد، در بررسی روی موش‌های آزمایشگاهی موجب کند‌شدن فرآیند زوال عصبی مشابه آلزایمر شد. گزارش‌های اخیر نشان داده است که داروهای موسکارینی همچنین می‌تواند در مقابله با اعتیاد به مواد مخدر، به‌ویژه اُپیوئیدها، مؤثر باشد. این داروها به‌طور بالقوه می‌تواند از بروز وابستگی جلوگیری کند.
آینده روشن یا پرتردید
در‌حالی که هیجان زیادی پیرامون KarXT وجود دارد، هنوز باید دید که این دارو در دنیای واقعی چه عملکردی خواهد داشت. در طول آزمایشات بالینی، شرکت‌کنندگان در بیمارستان بستری بودند و به‌همین دلیل، عوامل محیطی کم‌ترین تأثیر را بر روند درمان داشتند. کارول تامینگا، روانپزشک و پژوهشگر اعصاب مرکز پزشکی دانشگاه تگزاس ساوت‌وسترن در دالاس، می‌گوید: «در طول این آزمایشات، محیطی که در آن کارآزمایی انجام می‌شد، تأثیر زیادی بر روند درمانی نداشت.»ماه گذشته، داده‌های جدید از دو مطالعه که حاصل یک‌سال پیگیری بیماران بود در نشریه علمی Annual Reviews منتشر شد که نشان می‌دهد در‌حالی که قرار بوده شرکت‌کنندگان به درمان خود با KarXT ادامه دهند، 11تا18درصد از آنها به‌دلیل عوارض جانبی مصرف دارو را قطع کرده‌اند. قطع مصرف دارو مشکلی است که درمورد سایر داروهای درمان اسکیزوفرنی نیز دیده می‌شود. محققان معتقدند که هنوز ناشناخته‌های زیادی در خصوص توسعه درمان‌های بیماری‌های شناختی وجود دارد.
عسل اخویان طهرانی - گروه دانش
